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PARP扼制剂翌日颐养政策，路在何方？

撰文丨Lily

多腺苷二磷酸核糖团员酶（PARP）扼制剂是一类运用合成致死效应来靶向DNA挫伤缔造弱势的新式靶向药物，亦然第一款好像改善遗传性肿瘤患者预后的靶向颐养，绝对窜改了种系BRCA1/2（gBRCA1/2）关系乳腺癌的颐养。

近日，JAMA Oncology在线发表重磅综述——“PARP Inhibitors for Breast Cancer Treatment”，全面梳理了PARP扼制剂颐养的现存临床笔据和最新商榷进展，并深远有计划了耐药问题搪塞与翌日商榷场地。

图1 商榷首页截图

PARP扼制剂临床应用近况

在未经筛选的乳腺癌患者中，约5%的患者存在致病性gBRCA1/2基因突变。三阴性乳腺癌（TNBC）、具有乳腺癌或卵巢癌家眷史、年事较轻患者中，该突变频率较高。捎带gBRCA1变异的患者主要为TNBC，而捎带gBRCA2变异的患者则倾向于发展为雌激素受体（ER）阳性乳腺癌。当今，已研发出多种PARP扼制剂，并在乳腺癌患者中进行了关系商榷。

表1 已完成的PARP扼制剂颐养乳腺癌的要津临床教师

图2 OlympiAD、EMBRACA和OlympiA注册III期教师中不雅察到的单剂PARP扼制剂最常见的不良响应

晚期乳腺癌

①维利帕尼

尽管PARP扼制剂与化疗的联用在临床前模子中具有协同活性，但大宽绰临床商榷因毒性效应（终点是血液学毒性）而提前中止。维利帕尼是第一代PARP扼制剂中的例外，在II期BROCADE商榷中与卡铂+紫杉醇联用时被讲授是安全灵验的，并在III期BROCADE3教师中改善了无进展糊口期（PFS）（HR=0.71；P =0.002），总糊口期（OS）尚未熟谙但已呈数值上的上风。关于住手化疗但未进展的患者，商榷泄露不时使用单剂维利帕尼的保管成果优于安危剂。

②他拉唑帕利

在III期EMBRACA教师中，他拉唑帕利改善了gBRCA1/2变异患者的PFS和客不雅缓解率（ORR），但未改善总糊口期。PARP扼制剂颐养可显贵改善患者生活质地并延长恶化时代。

③奥拉帕利

在III期OlympiAD教师中，奥拉帕利较传管辖疗关于已罗致二线化疗的gBRCA1/2变异乳腺癌患者，泄露更优的PFS（HR=0.58；P<0.001)和ORR（59.9% vs 28.8%），安全性更好。

PARP扼制剂的活性依赖于HRR路线受损时的合成致死性，但在无gBRCA1/2窜改的HRD或BRCAness肿瘤中的商榷尚未泄露其益处。这标明gBRCA1/2窜改开动的肿瘤与其他HRR窜改之间存在生物学各别。在TBCRC 048商榷中，奥拉帕尼为捎带gPALB2（82%）或sBRCA1/2（50%）窜改患者带来较高ORR。在RUBY教师中，仅5例（13.5%）捎带sBRCA1/2窜改或HRD阳性的更动性乳腺癌患者从Rucaparib中获益。需要进一步商榷以详情可能受益于PARP扼制剂的患者的瞻望性生物标识物。

早期乳腺癌

①他拉唑帕利

在II期NEOTALA教师中，他拉唑帕利24周新扶持颐养捎带gBRCA1/2变异的TNBC患者，病理绝对缓解（pCR）率达到53%，与免疫查验点扼制剂前以蒽环类紫杉烷为基础的新扶持决策不异。

②尼拉帕利

在另一微型试点商榷中，尼拉帕利新扶持颐养ER阳性和TNBC患者的pCR率为40%。其他PARP扼制剂单药新扶持颐养的II期商榷也在开展中（NCT05498155和NCT05582499）。

③维利帕尼

继在晚期颐养中取得可靠的安全性数据，维利帕尼趋承化疗决策在早期乳腺癌中进行了探索。然而，在III期BrighTNess教师中，维利帕尼+紫杉醇+卡铂或紫杉醇+卡铂新扶持颐养II至III期TNBC患者的pCR率和无事件糊口率不异。在捎带gBRCA1/2变异患者亚组中，两组的pCR率分袂为57%和50%，激发了对加入PARP扼制剂成果的质疑。

④奥拉帕利

在II期GeparOLA教师中，低剂量奥拉帕利+紫杉醇或卡铂+紫杉醇新扶持颐养的pCR率（55.1% vs 48.6%）和永恒收尾（4年侵袭性无病糊口率：76% vs 88.5%）不异。在ER阳性亚组中，奥拉帕利+紫杉醇的耐受性更好，pCR率为52.6%。而探索奥拉帕利（150 mg，BID，第3天至第14天）趋承卡铂+紫杉醇新决策成果的II/III期PARTNER教师（NCT03150576）正在进行中。

在扶持颐养中，III期OlympiA教师评估了在捎带gBRCA1/2变异的高危ERBB2阴性乳腺癌患者中，化疗后奥拉帕利与安危剂1年颐养的疗效。收尾泄露，奥拉帕利镌汰了复发风险（4年侵袭性无病糊口率，83% vs 75%；HR=0.63；P<0.001)，并镌汰了32%的物化风险（4年总糊口率，90% vs 86%；HR=0.68；P=0.01)。

表2 正在进行的PARP扼制剂颐养早期乳腺癌要津商榷

PARP扼制剂翌日颐养政策

尽管PARP扼制剂为gBRCA1/2关系乳腺癌患者带来获益，而像在其他肿瘤类型（举例卵巢癌）中不雅察到的永恒疗效却很稀有，耐药亦经常无可幸免。针对已知的耐药机制，包括HRR活性收复，PARP拿获受损，复制叉平安，药物外排增多或替代路线过度激活，尚穷乏灵验政策以克服。临床前数据泄露，新式趋承决策或对产生单药PARP扼制剂耐药性的肿瘤灵验。

新式趋承决策

①免疫颐养趋承PARP扼制剂

PARP扼制导致的未缔造DNA挫伤可颐养肿瘤免疫微环境，包括酿成新抗原和引导骚扰素关系基因（如措施性细胞物化配体-1，PD-L1）。临床前模子讲授，PARP扼制剂趋承免疫颐养可增强免疫响应，协同扼制肿瘤滋长。

在TOPACIO教师中，尼拉帕利+帕博利珠单抗颐养初治更动性TNBC患者的ORR为21%，且sBRCA1/2变异和PD-L1阳性肿瘤患者ORR更高（分袂为47%和32%）。MEDIOLA教师泄露，奥拉帕利+度伐利尤单抗在gBRCA1/2变异更动性乳腺癌患者中收场50%的28周疾病边界率。然而，第一项将免疫疗法加入PARP扼制剂（阿替利珠单抗+奥拉帕利）颐养gBRCA1/2变异的晚期乳腺癌赶紧商榷中，并未产生显贵的PFS获益。

在保管颐养中，DORA教师评估了奥拉帕利单药或趋承度伐利尤单抗在铂类化疗经治并获益的晚期TNBC患者中的疗效，两组的中位PFS分袂为4.0个月和6.1个月。无gBRCA1/2窜改患者使用奥拉帕尼保管颐养（不管是否联费用伐利尤单抗）泄表示抓久的疾病边界，标明既往铂类药物疗效手脚筛选保管PARP扼制剂颐养患者的生物标识物具有潜在价值。

②ADC趋承PARP扼制剂

化疗趋承PARP扼制决策一直受毒性访佛遏止，但颐养指数晋升的抗体-药物偶联物（ADC）或能成为有劲搭档。鉴于拓扑异构酶1（TOP1）和PARP扼制剂的协同作用及潜在合成致死性，将PARP扼制剂与以TOP1扼制剂为灵验载荷的ADC（如戈沙妥珠单抗或T-Dxd）趋承决策商榷收尾令东谈主期待。

③ATR扼制剂趋承PARP扼制剂

TNBC模子的临床前数据泄露，趋承扼制PARP和DDR颐养因子可产生协同抗肿瘤效应。两项I期商榷泄露，ATR扼制剂cameronsertib+低剂量PARP扼制剂在DDR极端实体瘤患者中泄表示13%的ORR。II期VIOLETTE教师探索了奥拉帕尼单药或趋承ATR扼制ceralasertib/WEE1扼制剂adavosertib手脚未经采纳更动性TNBC患者的二或三线颐养，3组的ORR和PFS极端。

④BET扼制剂趋承PARP扼制剂

在朝生型BRCA1/2临床前模子中，趋承扼制溴化多聚酶域和胞外多聚酶域（BET）卵白和PARP可增强抗肿瘤活性。一项I/II期商榷泄露，BET扼制剂ZEN-3694+他拉唑帕利在经治的无gBRCA1/2变异TNBC患者中泄表示精好意思活性。

■新一代PARP扼制剂

耐药性和脱靶毒性罢显然PARP扼制剂的正常应用，而新药则在努力克服这些局限性。商榷标明，PARP扼制剂的血液毒性主要由PARP2扼制引起，而合成致死性则由PARP1与BRCA弱势的相互作用开动。因此，PARP1采纳性扼制成为有远景的研发场地。

其中，新药AZD5305对PARP1采纳性高，平安拿获PARP1，仅对HRD细胞有强抗增殖作用，在临床前模子中证实出药代能源学，药效学和安全药理学上风，在HRD TNBC和卵巢癌模子上也赢得类似收尾。I/II期PETRA教师旨在评估AZD5305在捎带HRR基因致病性窜改的更动性肿瘤患者中的作用，对40例捎带种系/体细胞BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D变异的患者的初步分析中，AZD5305被讲授是安全灵验的，ORR为25%，疾病边界率为53%。在推广阶段，AZD5305单药，或与化疗、ADC 或内分泌疗法趋承用药的成果正在商榷中。此外，基于卵白水解靶向嵌合体技巧的PARP1降解物和靶上前药等新药也在开垦中。

表3 正在进行的新式PARP扼制剂或新式趋承疗法颐养晚期乳腺癌的要津临床教师

小结：

尽管PARP扼制剂的研发掀开了BRCA突变乳腺癌的颐养新形态，但很多问题仍有待处分。如更动性乳腺癌患者经常无法从PARP扼制剂中赢得如其他肿瘤类型患者所不雅察到的永恒益处；尽管已初步探明几项耐药性机制，若何灵验靶向仍显辣手。除了探索新药与新式趋承决策，识别瞻望性生物标识物，以及更动商榷与临床商榷的灵验整合皆是值得探索的场地。

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参考文件：

[1] Morganti S,Marra A,De Angelis C, et al. PARP Inhibitors for Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA Oncol.Published online March 21, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2023.7322

审核各人：徐蔚然老师

职守剪辑：Sheep

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